四環系抗うつ薬とは？

化学構造に４つの環状構造を持つため、四環系抗うつ薬と呼ばれています。四環系抗うつ薬の歴史は古く、マプロチリンが合成されたのは、1964年にさかのぼります。脳内のノルアドレナリン増強が主な作用であり、セロトニン神経系に対する作用はほとんど持ち合わせていません。抗ヒスタミン作用による眠気が出やすいことも特徴ですが、不眠症の治療にベンゾジアゼピン系睡眠薬を使いたくない場合、依存性のない睡眠改善薬として代用できる可能性があります。三環系抗うつ薬よりも起立性低血圧や心血管系の副作用が少ないことから、初老期以降のうつ病治療において選択肢のひとつになります。日本では、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリンの3種類が治療薬として用いられています。

 

日本で処方される四環系抗うつ薬は以下の通りです。

マプロチリン（ルジオミール、マプロチリン塩酸塩）

ミアンセリン（テトラミド）　

セチプチリン（テシプール、セチプチリンマレイン酸）　

※ （　　）内は商品名です。クリックすると添付文書が開きます。

 

マプロチリン

「うつ病・うつ状態」に対して保険適応が認められており、日本では、ルジオミール、クロンモリン、マプロミール、マプロチリン塩酸塩などの名称で処方されています。ちなみに、海外では、ロシア、サウジアラビア、ベネズエラなどで用いられています。閉塞隅角緑内障、本剤の成分に対し過敏症の既往歴、心筋梗塞の回復初期者、てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴、尿閉、MAO阻害剤の投与を受けている場合は禁忌であり使用できません。

最初の四環系抗うつ薬であるマプロチリンは、ノルアドレナリンに対する取り込み阻害作用および、抗ヒスタミン作用（抗H1作用）を持ちます。抗ヒスタミン作用は眠気をもたらしますが、これは副作用でもある一方、不眠に対しては治療的に作用します。

 

副作用

抗コリン作用は三環系抗うつ薬よりは軽度とされつつも、口渇や便秘が10％程度でみられます。また、眠気や神経過敏は5％程度、めまい・頭痛も4％程度の頻度で出現します。

 

妊婦・産婦・授乳婦への投与

添付文書には、「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい」「授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を避けさせること」と記載されています。

 

服用後の体内での動き（薬物動態）

服薬後、約6時間から12時間で最高血中濃度に到達します。肝臓の薬物代謝酵素であるCYP2D6で代謝され、半減期は45時間程度ですが個人差が大きいです。2D6を阻害する薬剤と併用すると、マプロチリンが代謝されにくくなることから、想定以上の血中濃度になることがあり注意が必要です。

 

 

ミアンセリン

「うつ病・うつ状態」に対して保険適応が認められており、テトラミドの名称で用いられています。なお、本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者、MAO阻害剤を投与中の患者では禁忌です。海外でもうつ病の治療薬として使われており、欧米も含め世界31カ国（30mg錠）で発売されています。

マプロチリンとは化学構造や作用メカニズムの点でいくつか異なる性質を持ちます。まず、多くの抗うつ薬が有している神経伝達物質（セロトニンやノルアドレナリン）の再取り込み阻害作用を持っていません。シナプス前α２自己受容体というノルアドレナリン放出ににブレーキをかけるシステムを阻害することで、ノルアドレナリンの放出を促すという独特のメカニズムを持ちます。うつ病・うつ状態のみならず、高齢者や身体合併症のせん妄状態を改善させる作用も報告されています。一般的な用量は 1日あたり30mgから60mgと添付文書に記載されていますが、その通りに使用すると、眠気が強すぎて服用を続けられない患者さんが少なくありません。精神科医の中でも、薬物療法に習熟した医師にしか使いこなせないお薬でもあります。また、保険適応外にはなりますが、せん妄状態の治療に用いられることもあります。せん妄状態には、古くは抗精神病薬であるハロペリドールが用いられてきた歴史がありますが、副作用としての錐体外路症状があり、とりわけ高齢者には使いにくいという弱点があります。ミアンセリンは錐体外路症状を起こしませんので、その点で優れています。抗うつ効果が発現するまで2週間から3週間を要するのに対し、せん妄状態に対する効果は1日で現れます。ミアンセリンがせん妄を抑えるメカニズムは詳しく解明されていませんが、シナプス後部の5-HT2A受容体阻害作用が関与していると推測されており、抗うつ効果とはメカニズムが異なります。

 

副作用

眠気（6%)、口渇（3%)、めまい（2%)です。ただし、服用の手間が省ける1日1回服用（＝単回投与）の場合、副作用の出現頻度は、眠気（16%)、口渇（11%)、めまい（9%)に増加します。日中の投与には向いていませんが、睡眠薬のみではコントロールできない不眠症がミアンセリンによって解決することもあります。

 

妊婦・産婦・授乳婦への投与

「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること」「授乳中の婦人に投与する場合には授乳を避けさせること」とされています。なお、オーストラリア基準ではB2「限られた数の妊婦と出産可能年齢の女性に服用されており、ヒト胎児の奇形増加や、ヒト胎児に対する直接的および間接的な有害作用がみられない薬剤。動物研究においては、胎児の損傷が増えるという証拠は示されていないものの、データそのものが不十分である可能性がある」に分類されています。

 

服用後の体内での動き（薬物動態）

服用後、2時間で最高血中濃度に到達します。肝臓の薬物代謝酵素であるCYP2D6、CYP3A4により代謝されます。血液中の半減期は18時間程度と長めです。

 

 

 

セチプチリン

1974年にオランダで開発され、1989年以降は日本では「うつ病・うつ状態」に対して保険適応が認められています。日本では、テシプール、セチプチリンマレイン酸の名称で処方されています。なお、モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中の患者では禁忌です。

構造や作用メカニズムはミアンセリンに近く、有効性や副作用においても類似しています。添付文書における用量は1日3mgから6mgとされていますが、眠気などの副作用には個人差があり、ミアンセリン同様、薬物療法に詳しい精神科医でなければ、使いこなすのは難しい抗うつ薬です。

 

副作用

眠気（14％）、口渇（9％）、ふらつき（8％）、めまい（5％）などが挙げられます。

 

妊婦・産婦・授乳婦への投与

添付文書には「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること」「授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること」と記されています。

 

服用後の体内での動き（薬物動態）

服用後、2.2時間で最高血中濃度に到達します。血液中の半減期は24時間程度と長めです。